科普｜很多药物会导致恶性心律失常,你都知道吗?

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药源性恶性心律失常系指药物非治疗目的引起的、可能致死的严重心律失常，常伴有严重的血流动力学障碍，包括心室颤动、心脏停搏、尖端扭转型室性心动过速等。引起心律失常的药物包括抗心律失常药、抗感染药、抗精神病药、抗抑郁药等。不同药物通过不同机制引起不同的离子通道功能状态改变、基因表达异常或相关蛋白质或酶特性的变化，从而引起离子流紊乱或异常,这是导致心律失常发生的基础。药源性心律失常是一个复杂现象，不仅与特定的药物性质和剂量有关,还与药物相互作用，患者的个体差异，包括年龄、性别、潜在的心脏疾病及严重程度等有关。

据报道，入住重症监护病房（ICU）的患者，心律失常的发生率为１２％～ １７％ ，其中高达１１％由药物诱发。常见的易导致心律失常的药物详见表１。

表1常见的易导致心律失常的药物


笔者曾经治疗过两例药源性恶性心律失常病例，在此进行描述，以期为人民大众的安全用药提供参考。

病例１是一位７２岁女性患者，体重６５kg。因“胸闷伴意识丧失３d”入院 ，诊断为肺部感染（社区获得性肺炎），房颤 ，予盐酸莫西沙星氯化钠注射液（０．４g，qd，ivgtt）和索他洛尔片进行治疗。入院后d３、d６、d８心电图均提示QT间期明显延长（QT／QTc分别为：５７４／５８３、６４０／６４０、４４６／５０１ms） ，应用盐酸胺碘酮注射液复率，当日患者发生心跳停搏１次，约３．７s，立即停用胺碘酮，当日停用索他洛尔、莫西沙星等可能致心律失常的药物。之后患者未再发生上述恶性事件，d２０心电图正常，QT／QTc：３９４／４２９ms，患者病情好转，转入心内科病房继续治疗。

病例2是一位３４岁男性患者，体重９５kg。因糖尿病伴酮症酸中毒，肺部感染入院。给予注射用阿奇霉素（０．５g，qd，ivgtt）抗感染治疗。入院d７心电图提示QT间期延长（QT／QTc：４７４／４９６ms） 、ST-T段改变，同日患者突发室颤两次，予电除颤后恢复窦性心律。复查心电图示QT间期延长（QT／QTc：４３６／４９０ms） 。患者于d９、d１０突发室颤多次，d１０停用阿奇霉素，此后未再发生室颤。d１６提示正常心电图（QT／QTc：３９６／４２９ms） 。进过积极治疗，患者头胸腹盆CT平扫未见异常，患者临床症状较前明显好转，d３４患者病情稳定，转入普通病房继续治疗。

胺碘酮是临床上应用广泛的III类抗心律失常药，是引起QT间期延长最常见的一类药物，具有进展为尖端扭转型室性心动过速的高风险。现认为胺碘酮导致QT间期延长的机制是延迟整流钾离子电流（IKr） ，IKr抑制是药物导致QT间期延长最重要的机制，最终复极化延长。但胺碘酮导致尖端扭转型室性心动过速的发生率不到１％  ，比同类其他药物低，原因可能与胺碘酮具有多种药理作用机制有关。另外，该患者应用胺碘酮期间还同时使用索他洛尔和莫西沙星，也是此次药源性恶性心律失常不可忽视的因素。索他洛尔同属III类抗心律失常药物，具有非选择性β-受体阻滞作用，并延迟K＋外流。研究证实该药品具有较高的不良反应发生率，特别是女性、肾功能不全和慢性心力衰竭患者的风险较高，所以应用范围较为狭窄。索他洛尔致QT间期延长具有剂量依赖性，日剂量为８０mg 不良反应发生率为０．３％  ，而日剂量超过６８０mg的不良反应发生率上升至３.８％。莫西沙星为第四代新型８-甲氧基喹诺酮类广谱抗菌药物研究显示，与环丙沙星、左氧氟沙星相比，莫西沙星导致QT间期延长，甚至导致尖端扭转型室性心动过速的风险更高。曾有文献报道了一例患冠心病的高龄女性患者应用莫西沙星后，导致QT间期延长及室性心律失常。病例２在阿奇霉素治疗期间发生QT间期延长（QT／QTc：３９４ ～ ４８９／４０９ ～ ５０４ms）以及多次室颤。阿奇霉素属大环内酯类抗菌药，美国FDA曾于２０１３年发布了阿奇霉素致QT间期延长甚至致死性心律失常的安全警告。同年，Hancox等通过系统性评价得出，阿奇霉素致QT间期的延长与剂量无显著相关性，而伴有心脏疾病的高龄女性是阿奇霉素引起QT间期延长和发生尖端扭转型室性心动过速的最重要的危险因素。此外，该患者停用阿奇霉素后心电图恢复正常。一项大规模回顾性研究评估了与大环内酯类和氟喹诺酮类抗菌药物相关的心血管死亡事件和室性心律失常，并考察了抗感染治疗开始后７d内的结局。结果表明，与阿莫西林／克拉维酸钾相比，阿奇霉素、莫西沙星和左氧氟沙星使室性心律失常的危险增加１．４１ ～ ４．３２倍，心血管死亡事件的危险增加１．７７ ～ ２．６２倍。Freeman等报道２１２ ０１６例入住ICU的患者中，６１２５例（２．９％ ）患者在５３．１％的住院时间里曾使用可引起QT间期延长的药物；其中１８．６％ （１１３９例）的患者使用两种或两种以上可引起QT间期延长的药物，与只使用１种延长QT间期药物的患者相比，死亡率显著增加，ICU住院时间显著延长。据报道，药源性恶性心律失常的危险因素包括电解质紊乱（低钾、低镁、高钙等） ，基础疾病（心动过缓、充血性心力衰竭、房颤、冠状动脉粥样硬化等） 、女性（占发生率的７０％ ） ，高龄和长QT间期综合征家族史等。另外，给药剂量过大、输注药物速度过快、药物相互作用、肝肾功能不全时造成药物体内蓄积，以及联合使用多种可致QT间期延长的药物，均可使患者发生药源性心律失常的风险增加。药物的单独使用很少会导致心律失常的发生，相反，具有≥ ２个危险因素的患者发生心律失常的几率会大大增加。综合分析，两个病例也有相似之处，比如患者均因病情危重入住ICU，并伴有血流动力学不稳定、多脏器功能不全等，多种危险因素的叠加最终导致药源性恶性心律失常的发生。综上所述，药源性恶性心律失常的临床表现、危险因素及相关药物复杂多样，虽发生率不高，但一旦发生可危及生命。因此，大家在用药前应充分了解每种药品的不良反应，鉴别药源性心律失常的高危因素，及时评估患者的器官功能状态，实时调整药物剂量，并注意密切监测，减少或避免药源性心律失常的发生。

作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 何娟 卞晓岚 陈尔真